Situada en la Via Salaria, la catacumba se distribuye en dos pisos y probablemente toma su nombre de una Priscila de la familia senatorial de los Acili, cuyo nombre aparece en una de las inscripciones del hipogeo de los Acili, en el primer piso.

Su origen es diferente al de las demás catacumbas, ya que inicialmente el lugar era un arenarium, luego abandonado.

Los cristianos empezaron a utilizar las amplias e irregulares galerías que componen el primer piso de la catacumba hacia principios del siglo III, construyendo una veintena de tumbas nicho y excavando cientos de nichos en las paredes.

En una zona adyacente se encuentra el criptopórtico con la Capilla Griega y un gran entorno subterráneo, nacido como cementerio de familias nobles y conectado después con la catacumba.

Entre los mártires enterrados en Priscila recordamos a los hermanos Felice y Filippo, que fueron martirizados, probablemente bajo Diocleciano, junto con su madre Santa Felicita y los otros cinco hermanos Alessandro, Marziale, Vitale, Silano y Gennaro.

También fueron enterrados en Priscila numerosos papas: Marcellino (296-304), Marcello (308-309), Silvestro (314-335), Liberio (352-366), Siricio (384-399), Celestino (422-432) y Vigilio (537-555).

En el hipogeo de los Acili, originalmente una cisterna de agua, se han encontrado y expuesto las inscripciones de los Acili. En el interior de Villa Ada se encuentra la Basílica construida por el Papa San Silvestro en correspondencia con la tumba de Felice y Filippo. En una zona cercana a la basílica se ha instalado un Museo que recoge cientos de fragmentos de sarcófagos encontrados durante las excavaciones en la zona de la catacumba.